Επηρεασμένος από τα ροκ συγκροτήματα της εποχής του το 1966 κάνει την εμφάνισή του με συναυλίες στο Fillmore West, μαζί με το συγκρότημα του Santana Blues Band. To 1969 στο φεστιβάλ στο Woodstock, πολλοί είδαν το νέο αστέρι με τη δική του μοναδική μουσική: την λάτιν - ροκ. Εχει κάνει συναυλίες σε πάνω από 50 χώρες και έχει πουλήσει συνολικά πάνω απο 40 εκατομμύρια δίσκους.

Όταν είχε βγάλει τον δίσκο του "All that i am", είχε επισημάνει: « all that i am εννοεί ότι δεν είμαι μόνο Μεξικανός. Είμαι Εβραίος και Παλαιστίνιος, είμαι τα πάντα. Μπορώ να επικοινωνήσω με τους ανθρώπους στο Χονγκ Κονγκ, όπως και στην Τιχουάνα. Νιώθω το ίδιο άνετα στην Αφρική και στην Κούβα, όπως και στη Βραζιλία. Γι' αυτό και υπάρχει τόση ποικιλία ήχων στα άλμπουμ μου. Επηρεάζομαι από διαφορετικές κουλτούρες και θέλω αυτό να αντανακλάται στη μουσική μου».

Πέρυσι δώρισε δύο εκατομμύρια δολάρια από τα κέρδη της περιοδείας του για την καταπολέμηση του AIDS στην Αφρική. Η κοινωνική δράση του περιλαμβάνει συναυλίες για το Σαλβαδόρ, για τα ορφανά της Τιχουάνα, για τα δικαιώματα των Ινδιάνων. Με τη σύζυγό του την Ντέμπορα, έχουν ιδρύσει το Milagro Foundation από το 1998, ένα ίδρυμα που προσπαθεί να προστατέψει τα παιδιά σε όλο τον κόσμο με εκπαιδευτικά προγράμματα και παροχή ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης. Την επόμενη εβδομάδα κυκλοφορεί το νέο του άλμπουμ με τίτλο Multi-Dimensional Warrior.

Σε έξι χρόνια θα αποσυρθεί από το χώρο της μουσικής και θα αφοσιωθεί στη θρησκεία. Αυτό ανακοινώσε στο περιοδικό ROLLING STONE ο μεγάλος κιθαρίστας και τραγουδιστής. Τότε ο Santana θα είναι 67 χρονών. Υποστηρίζει ότι θέλει να ασχοληθεί με αυτό που πραγματικά επιθυμεί και θέλει, δηλαδή να γίνει ιερέας. Μετά από 6 χρόνια θα τον δούμε μόνο στη Χαβάη, όπου και θα ιδρύσει μια εκκλησία.